臺灣的正式女子中等教育以台北的總督府高等女學校最早，臺南高等女學校則次之，於大正六年(一九一七)五月以總督府高等女學校分校之名義創立。該校最初以兩廣會館做臨時校舍，並由當時國語學校之教授志保田銓吉擔任教務工作。不久之後遷校到現址新建校舍，學校也獨立成總督府台南高等女學校，志保田氏則出任第一任校長。同年十月，新校舍陸續完成，並舉行開校典禮。大正十一年(一九二二)新台灣教育令公佈之後改為臺南州立第一高等女學校。
二戰後，學校改為「臺灣省立臺南第一女子中學」，創立於大正十年(一九二一)之臺南州立第二高等女學校之學生亦一起併入該校。民國三十六年(一九四七)，學校改名為「臺灣省立臺南女子中學」。民國五十九年(一九七○)，再改為「臺灣省立臺南女子高級中學」。

資料來源：文化部文化資產局